Wie ein neues Medikament entsteht

Der Weg von einer aussichtsreichen Forschungssubstanz bis zu einem zugelassenen Arzneimittel ist lang und hürdenreich. Rund 12 Jahre dauert er, ist mit hohen Risiken behaftet und kostet in der Regel mehrere hundert Millionen Euro. Bevor eine Substanz am Menschen angewendet werden kann, müssen die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (Sicherheit) in sogenannten präklinischen, experimentellen Prüfungen nachgewiesen werden. Neben dem Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit wird untersucht, wie die Substanz vom Organismus aufgenommen wird, sich im Körper verteilt, verstoffwechselt und schließlich ausgeschieden wird. Um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten werden darüber hinaus vor der ersten Anwendung am Menschen umfangreiche Prüfungen zur Sicherheit der Substanz durchgeführt, um die Verträglichkeit zu prüfen und unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen vorhersagen zu können. Für diese präklinischen Prüfungen verwenden die Forscher verschiedenste Computer-basierte Simulationsmodelle und führen umfangreiche Tests mit Zell- und Gewebekulturen durch. Im letzten Schritt sind aber auch Versuche an Tieren notwendig, da genau untersucht werden muss, ob sich die Ergebnisse aus den Zell- und Gewebekulturen auch im lebenden Organismus unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen der verschiedenen Organsystem bestätigen lassen. Erst wenn die Forscher nachgewiesen haben, dass auch im Tierversuch keinerlei Sicherheitsbedenken bestehen und die Substanz die gewünschte Wirkung zeigt, wird man sie zuerst an gesunden Probanden weiter untersuchen. Parallel dazu werden Dosis und Darreichungsform festgelegt. Anschließend wird die Wirksamkeit an einer kleinen Zahl von Patienten, und dann vor der Zulassung und Markteinführung nochmals an einer großen Zahl, üblicherweise mehrere tausend, Patienten getestet.

Phasen der Arzneimittelentwicklung

Fokus Krankheit

Am Anfang steht die Entscheidung, für eine bisher nicht ausreichend behandelbare Erkrankung ein Forschungs- und Entwicklungsprogramm aufzulegen.

Targetsuche

Es wird ein Angriffspunkt ("Target") im Krankheitsgeschehen ermittelt, an dem ein Wirkstoff ansetzen und so den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen kann. Die meisten bekannten Angriffspunkte im Körper sind Rezeptoren, Enzyme und andere Proteine.

Suche nach Ausgangssubstanzen

Es werden mittels Computer-basierter Simulationen und Zellkulturuntersuchungen Anhaltspunkte dafür gesucht, wie ein Wirkstoff aussehen könnte, der am "Target" die gewünschte Wirkung ausübt. Aus einer sogenannten Substanzbibliothek werden bis zu 2 Millionen Substanzen auf eine mögliche Wirksamkeit am "Target" untersucht. Diejenigen Substanzen, die in diesen ersten Untersuchungen eine gewisse Wirkung zeigen, werden "Hits" genannt und genauer untersucht.

Durch chemische Optimierung und Tests zum Wirkstoffkandidaten

Im Labor werden die ausgewählten Substanzen ("Hits") dann chemisch verändert, um ihre Wirkung am "Target" zu verbessern oder aber im Computer oder Zellkulturansatz ermittelte unerwünschte Substanzeigenschaften zu vermeiden. Diese Optimierung verläuft in mehreren Runden. Zunächst wird anhand der "Hits" erschlossen, welche strukturellen Merkmale für einen Wirkstoff erforderlich sind. Moleküle mit solchen Merkmalen werden von Chemikern synthetisiert und für Versuche in Zell- und Gewebekulturen zur Verfügung gestellt. Anhand dieser Testergebnisse wird entschieden, ob weitere chemische Abwandlungen nötig sind oder die erarbeitete Substanz als Wirkstoff taugen könnte.

Untersuchungen der Wirkungen und der Verträglichkeit

Ist eine aussichtsreiche Substanz synthetisiert worden, muss diese auf Wirksamkeit und Verträglichkeit (Toxizität) getestet werden. Hierzu werden ebenfalls Computer-basierte Vorhersagemodelle und Versuche in Zell- oder Gewebekulturen verwendet, im letzten Schritt sind dann aber auch Tierversuche erforderlich.

Sicherheit als oberstes Gebot

Um die Sicherheit bzw. Unbedenklichkeit eines zukünftigen Arzneimittels nach hohen ethischen Standards zu gewährleisten, wurden von den verschiedenen Zulassungsbehörden Richtlinien veröffentlicht, die detailliert beschreiben welche Untersuchungen zur Sicherheit und Verträglichkeit in welcher Phase der Arzneimittelentwicklung durchgeführt werden müssen. Generell gilt hierbei, dass das Risiko für den Patienten deutlich geringer sein muss als der medizinische Nutzen der aus der Behandlung entsteht. Zulassungsbehörden und Ethikkommissionen überprüfen vor Beginn einer klinischen Studie die Einhaltung dieser Richtlinien und bewerten die aus den verschiedenen Untersuchungen an Zellkulturen und Tieren gewonnenen Daten hinsichtlich eines möglichen Risikos für den Probanden oder Patienten. Nur Substanzen, die sich als unbedenklich erwiesen haben, werden zur Erprobung am Menschen zugelassen. Auch während der klinischen Versuche werden weiterhin Entwicklungs-begleitend Tierversuche zur Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels durchgeführt, um die Sicherheit der Probanden oder Patienten in den klinischen Studien und später in der Anwendung zu gewährleisten.

Studien mit wenigen gesunden Probanden: Phase 1

Lassen es die Ergebnisse der Versuche an Tieren zu, folgen die ersten klinischen Tests. In Phase 1 wird die Substanz das erste Mal am Menschen erprobt. Dazu wird bei wenigen gesunden Freiwilligen geprüft, wie sich geringe Mengen des Wirkstoffes im Körper verhalten und ab welcher Konzentration sie beginnen, Nebenwirkungen zu verursachen. In einigen Krankheitsfeldern lassen sich hier bereits erste Daten zur Wirksamkeit am Menschen ableiten.

Entwicklung der Darreichungsform

Gleichzeitig überlegen die Forscher, wie der Wirkstoff am besten als Medikament verabreicht werden kann: z.B. als Tablette, Kapsel oder Salbe?

Studien mit wenigen erkrankten Patienten: Phase II

Erstmals setzen Ärzte ein Medikament mit dem Wirkstoff bei Patienten ein. Typischerweise 100 bis 500 Patienten, die freiwillig teilnehmen, erhalten dazu entweder den neuen Wirkstoff oder eine bereits zugelassene Vergleichsbehandlung. Die Ärzte untersuchen hierbei Wirksamkeit, Verträglichkeit und Dosierung.

Studien mit vielen Patienten: Phase III

Ärzte in Kliniken vieler Länder erproben das Arzneimittel mit oft mehreren tausend Patienten, die freiwillig teilnehmen. Diese erhalten wieder entweder den neuen Wirkstoff oder eine Vergleichsbehandlung. Sehr genaue Angaben zu Wirksamkeit, Verträglichkeit und mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten können so gewonnen werden.

Begutachtung durch Zulassungsbehörden

Experten der Zulassungsbehörden prüfen die eingereichten Unterlagen zu allen Entwicklungsschritten, zur Herstellung des Arzneimittels und zu den vorgesehenen Qualitätskontrollen. Auf europäischer Ebene ist dies die "European Medicines Agency" (EMA), in den USA die "Food and Drug Administration" (FDA) und in Deutschland das "Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte" (BfArM). Sind Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität des Arzneimittels erwiesen, erteilen die Behörden die Zulassung zur Markteinführung.

Anwendung, Beobachtung, Weiterentwicklung

Ist das Arzneimittel zugelassen, darf es verordnet werden. Ärzte, Hersteller und Behörden achten auf mögliche, selten auftretende Nebenwirkungen und sammeln diese in Datenbanken. Die Gebrauchsinformation wird laufend mit neuen Erkenntnissen aktualisiert. Falls das Arzneimittel zur Behandlung weiterer Erkrankungen in Betracht kommt, werden neue klinische Studien begonnen, um auch hier eine Zulassung zu erhalten.